NAD+ Metabolisme dan Penyakit Kardiovaskular: Mekanisme dan Strategi Terapeutik
Bolehkah satu molekul dalam tubuh manusia menjadi pemacu utama kesihatan jantung? Nikotinamida adenin dinukleotida (NAD+) dengan pantas muncul sebagai fokus utama penyelidikan saintifik. Sebagai peserta teras dalam metabolisme tenaga, NAD+ bukan sahaja mengekalkan keanjalan vaskular dan vitaliti miokardium, tetapi juga mempengaruhi kesihatan kardiovaskular melalui pelbagai mekanisme, termasuk pengawalan keseimbangan redoks, keradangan, autofagi, dan fungsi mitokondria. Pada masa penyakit kardiovaskular (CVD) telah menjadi salah satu punca utama kematian di seluruh dunia, kepentingan NAD+ semakin disokong oleh bukti saintifik.
Rajah 1. Metabolisme NAD+ dan strategi terapeutik dalam penyakit kardiovaskular
Laman Utamaostasis NAD+ dikekalkan melalui sintesis, penggunaan, dan regenerasi melalui pelbagai laluan. Proses-proses ini dikawal oleh enzim khusus yang menggunakan NAD+, enzim biosintetik, dan tindak balas redoks.
Biosintesis NAD+ dalam organisma dikawal oleh tiga laluan utama: de novo biosynthesis pathway, the Preiss–Handler pathway, and the salvage pathway. The salvage pathway is the primary route, recycling nicotinamide (NAM), a byproduct of NAD+ consumption. In this pathway, nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) converts NAM into nicotinamide mononucleotide (NMN), which is then converted into NAD+ by nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase (NMNAT). Metabolically active organs such as the heart rely heavily on this pathway. In the Preiss–Handler pathway, nicotinic acid (NA) is converted into nicotinic acid mononucleotide (NAMN) by nicotinic acid phosphoribosyltransferase (NAPRT), and subsequently into NAD+. The liver and kidneys are the primary organs utilizing this pathway, while its contribution in the heart is relatively limited. In the de novo Laluan sintesis, triptofan (Trp) ditukar menjadi asid quinolinic (QA) melalui laluan kynurenine dan akhirnya menjadi NAD+. Laluan ini menyumbang secara minimum kepada pengeluaran NAD+ di jantung.
Penggunaan NAD+ berlaku melalui tindak balas redoks dan enzim bergantung NAD+:
Rajah 2. Laluan metabolik NAD+
Rajah 3. Hubungan antara NAD+ dan kesihatan vaskular
Jantung adalah salah satu organ yang paling aktif secara metabolik dalam tubuh manusia, dan disfungsi mitokondria adalah tanda utama kegagalan jantung. Kekurangan NAD+ memburukkan tekanan oksidatif melalui mekanisme berikut, menyebabkan kerosakan oksidatif endotelium dan menggalakkan pembentukan plak aterosklerotik:
Pengurangan NAD+ yang dimediasi oleh CD38: During aging or metabolic disorders, CD38 is highly expressed in macrophages and endothelial cells, promoting the release of pro-inflammatory cytokines (such as IL-6 and TNF-α) while suppressing the anti-inflammatory effects of SIRT1.
Laluan anti-radang SIRT1 dan SIRT6: SIRT1 suppresses inflammatory signaling by deacetylating NF-κB, while SIRT6 regulates glucose metabolism and genomic stability. Dysfunction of these pathways accelerates vascular disease progression.
SIRT1–FOXO pathway: NAD+ mengaktifkan SIRT1 untuk menggalakkan ekspresi gen berkaitan autophagy (seperti Atg7), sekali gus mengekalkan homeostasis sel endotelium.
Penghambatan autophagy yang diinduksi oleh NAM: Lebihan NAM menghalang SIRT1, meningkatkan asetilasi Atg7, dan menghalang pembentukan autofagosom.
Rajah 4. Terapi suplemen NAD+ dan kesannya terhadap CVD
Rajah 1. Metabolisme NAD+ dan strategi terapeutik dalam penyakit kardiovaskular
I. Laluan Metabolik NAD+
Laman Utamaostasis NAD+ dikekalkan melalui sintesis, penggunaan, dan regenerasi melalui pelbagai laluan. Proses-proses ini dikawal oleh enzim khusus yang menggunakan NAD+, enzim biosintetik, dan tindak balas redoks.
Biosintesis NAD+ dalam organisma dikawal oleh tiga laluan utama: de novo biosynthesis pathway, the Preiss–Handler pathway, and the salvage pathway. The salvage pathway is the primary route, recycling nicotinamide (NAM), a byproduct of NAD+ consumption. In this pathway, nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) converts NAM into nicotinamide mononucleotide (NMN), which is then converted into NAD+ by nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase (NMNAT). Metabolically active organs such as the heart rely heavily on this pathway. In the Preiss–Handler pathway, nicotinic acid (NA) is converted into nicotinic acid mononucleotide (NAMN) by nicotinic acid phosphoribosyltransferase (NAPRT), and subsequently into NAD+. The liver and kidneys are the primary organs utilizing this pathway, while its contribution in the heart is relatively limited. In the de novo Laluan sintesis, triptofan (Trp) ditukar menjadi asid quinolinic (QA) melalui laluan kynurenine dan akhirnya menjadi NAD+. Laluan ini menyumbang secara minimum kepada pengeluaran NAD+ di jantung.
Penggunaan NAD+ berlaku melalui tindak balas redoks dan enzim bergantung NAD+:
Dalam tindak balas redoks, NAD+ dikurangkan kepada NADH semasa glikolisis dan respirasi mitokondria. Nisbah redoks NAD+/NADH secara langsung mempengaruhi aktiviti laluan metabolik.
NAD+ serves as a co-substrate for various enzymes, including poly(ADP-ribose) polymerases (PARPs), sirtuins, CD38/CD157, and SARM1. These enzymes use NAD+ to regulate diverse biological processes. The sirtuin family (SIRT1–7) is involved in deacetylation and regulates mitochondrial function, stress responses, and aging. PARPs consume large amounts of NAD+ during DNA repair, and their overactivation can lead to NAD+ depletion. CD38/CD157 hydrolyze NAD+ to produce cyclic ADP-ribose (cADPR) and nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate (NAADP); their overexpression is associated with aging and inflammation.
Rajah 2. Laluan metabolik NAD+
II. Mekanisme yang Menghubungkan Kekurangan NAD+ dengan Penyakit Kardiovaskular
NAD+ memainkan pelbagai peranan dalam mengekalkan kesihatan vaskular. Di satu pihak, pengurangan tahap NAD+ menjejaskan fungsi mitokondria dan autofagi, menyebabkan pengumpulan mitokondria yang rosak, sel apoptotik, dan DNA yang rosak. Sebaliknya, kekurangan NAD+ meningkatkan tindak balas keradangan, tekanan oksidatif, dan asetilasi protein, sekali gus mengurangkan aliran darah dan menghalang migrasi sel endotelium serta homeostasis lipid. Faktor-faktor ini secara keseluruhan memburukkan lagi prevalens penyakit kardiovaskular (CVD).
Rajah 3. Hubungan antara NAD+ dan kesihatan vaskular
1. Tekanan Oksidatif dan Disfungsi Mitokondria
Jantung adalah salah satu organ yang paling aktif secara metabolik dalam tubuh manusia, dan disfungsi mitokondria adalah tanda utama kegagalan jantung. Kekurangan NAD+ memburukkan tekanan oksidatif melalui mekanisme berikut, menyebabkan kerosakan oksidatif endotelium dan menggalakkan pembentukan plak aterosklerotik:
Penghambatan aktiviti SIRT3: SIRT3 ialah deasetillase yang bergantung kepada NAD+ bagi protein mitokondria (seperti SOD2 dan IDH2). Pengurangan aktiviti SIRT3 mengurangkan kapasiti pemusnahan spesies oksigen reaktif (ROS).
Ketidakseimbangan nisbah NAD+/NADH: Under chronic stress or ischemia–reperfusion injury, impaired mitochondrial complex I function leads to NADH accumulation, inhibiting fatty acid oxidation and pyruvate dehydrogenase activity, thereby worsening the energy crisis.
2. Tindak Balas Keradangan
Keradangan kronik tahap rendah adalah asas patologi aterosklerosis, hipertensi, dan penyakit berkaitan. NAD+ mengawal keradangan melalui mekanisme berikut:Pengurangan NAD+ yang dimediasi oleh CD38: During aging or metabolic disorders, CD38 is highly expressed in macrophages and endothelial cells, promoting the release of pro-inflammatory cytokines (such as IL-6 and TNF-α) while suppressing the anti-inflammatory effects of SIRT1.
Laluan anti-radang SIRT1 dan SIRT6: SIRT1 suppresses inflammatory signaling by deacetylating NF-κB, while SIRT6 regulates glucose metabolism and genomic stability. Dysfunction of these pathways accelerates vascular disease progression.
3. Autophagy Terjejas
Autophagy adalah penting untuk membuang organel dan protein yang rosak, dan disfungsinya berkait rapat dengan hipertrofi miokardium serta kekakuan vaskular:SIRT1–FOXO pathway: NAD+ mengaktifkan SIRT1 untuk menggalakkan ekspresi gen berkaitan autophagy (seperti Atg7), sekali gus mengekalkan homeostasis sel endotelium.
Penghambatan autophagy yang diinduksi oleh NAM: Lebihan NAM menghalang SIRT1, meningkatkan asetilasi Atg7, dan menghalang pembentukan autofagosom.
4. Pengaktifan berlebihan PARP dan CD38
In ischemia–reperfusion injury or diabetic cardiomyopathy, DNA damage and oxidative stress lead to excessive PARP1 activation, consuming large amounts of NAD+. This suppresses glycolysis and mitochondrial respiration and accelerates cell death. Overexpression of CD38 further aggravates NAD+ depletion, creating a vicious cycle.III. Strategi Terapeutik untuk Suplemen NAD+
Beberapa strategi boleh meningkatkan tahap NAD+, termasuk suplemen dengan prekursor NAD+ dan penghambatan enzim yang memakan NAD+. Kajian mencadangkan bahawa strategi gabungan mungkin menghasilkan hasil kardiovaskular yang lebih baik. Dalam aterosklerosis, paras NAD+ yang tinggi mengurangkan keradangan kronik dan menurunkan kolesterol LDL. NAD+ juga meningkatkan fungsi endotelium dan vasodilasi. Dalam penyakit arteri koronari, peningkatan paras NAD+ memperbaiki fungsi autofagi dan mitokondria sambil mengurangkan penghasilan ROS, keradangan, dan nekrosis tisu.
Rajah 4. Terapi suplemen NAD+ dan kesannya terhadap CVD
1. Suplemen dengan Prekursor NAD+
NAD+ precursors directly or indirectly participate in NAD+ biosynthesis through different metabolic pathways and represent the most extensively studied intervention strategy. Dietary supplementation with NAD+ precursors—such as tryptophan, NA, NAM, nicotinamide riboside (NR), and NMN—effectively increases NAD+ levels in both animals and humans.2. Penghambatan Enzim Pengguna NAD+
Menghalang pengaktifan berlebihan enzim yang memakan NAD+ mengurangkan penipisan NAD+ yang tidak perlu dan amat bermanfaat dalam penyakit yang berkaitan dengan tekanan oksidatif atau kerosakan DNA.
|
| Suplemen NAD+ | Tempoh | Peserta | Saiz Sampel | Hasil | ID Percubaan |
| NMN | 60 hari | Healthy adults aged 40–65 | 66 | Perubahan dalam paras serum NAD+/NADH dan tekanan darah | NCT04228640 |
| NMN | 28 hari | Healthy volunteers aged 30–60 | 20 | Perubahan tekanan darah arteri, kadar jantung, dan lipid darah | NCT04862338 |
| NR | 6 minggu | Dewasa pertengahan umur yang sihat | 30 | Perubahan tekanan darah | NCT02921659 |
| NR | 6 minggu | Pesakit warga emas dengan hipertensi | 49 | Perubahan tekanan darah sistolik dan kekakuan arteri | NCT04112043 |
| NR | 3 bulan | Pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik sederhana hingga teruk | 118 | Perubahan kekakuan aorta dan tekanan darah arteri | NCT04040959 |
| NAM | 48 bulan | Wanita dengan preeklampsia awal | 25 | Perubahan tekanan darah purata | NCT03419364 |
