Kepentingan NAD+ dalam Penuaan Usus yang Disebabkan oleh Mutasi mtDNA yang Meningkat
1.引言
哺乳动物的衰老通常伴随着肠道稳态失调和线粒体 DNA (mtDNA) 突变的积累。H高负担 mtDNA 突变导致NAD+ 耗竭 多项国际认证激活转录因子 ATF5 依赖的 UPRmt，进而促进并加剧肠道衰老表型. 通过补充NAD+前体NMN,inimikrobiota衰老表型 可以在一定程度上得到挽救，表现为肠道类器官分化恢复和肠道干细胞数量增加。
2. NAD+在由mtDNA 突变引起的肠道衰老过程中的耗竭
存在Mut/Mut*** 肠道中 NADH/NAD+氧化还原的损伤, 表现为 NADH 脱氢酶复合物组装途径富集。通过转染肠道隐窝细胞 denganSoNar (一种 NADH/NAD+传感器), 更高的 NADH/NAD+比率diperhatikanyang ketara dalam Mut/Mut*** 小鼠, membayangkantahap 扰动的氧化还原电位。 同样，在转染pencegahan肠道隐窝细胞与 FiNad (一种 NAD+传感器) 后，在 Mut/Mut*** 细胞中发现+NAD含量减少. 所有这些发现都反映了NAD+在由 mtDNA 突变引发的肠道衰老中的耗竭.
Nota:mtDNA 突变分为四种类型：可忽略 (WT/WT)、低 (WT/WT*)、中等 (WT/Mut**) 和高 (Mut/Mut***)。
Nota:mtDNA 突变分为四种类型：可忽略 (WT/WT)、低 (WT/WT*)、中等 (WT/Mut**) 和高 (Mut/Mut***)。
3. mtDNA 突变含量与生理性肠道之间的联系penuaan
老年小鼠肠道的小肠特征为隐窝数量减少、绒毛长度增加、CDKN1A/p21 (一种众所周知的衰老标志物) 表达升高以及端粒长度缩短，which is伴随 mtDNA 突变的积累，主要是低频 (低于 0.05) 点突变。
4. LONP1 蛋白作为由积累的mtDNA 突变引起的肠道衰老的候选标志物
线粒体未折叠蛋白反应 (UPRmt) 由多种线粒体应激激活，包括线粒体与细胞核之间的蛋白质失衡以及线粒体蛋白质转运受损。UPRmt 的标志是 LONP1、HSP60 和 ClpP 的蛋白质表达水平升高。值得注意的是，只有 LONP1 蛋白在由mt积累的terkumpulmtDNA 突变引发的衰老 UPR 激活中特异性上调，这可能成为肠道衰老的候选生物标志物。
5. 由NAD+ yang ketara dalam升高的mtDNA 突变诱导的肠道衰老ce的作用。ditingkatkan mutasi mtDNA.
NAD+补充in vivo缓解了由 mtDNA 突变负担引起的小肠衰老t表型, dan 挽救s tahapMut/Mut*** 肠道类器官中降低的集落形成 效率。 NAD+依赖的 UPRmt由 mtDNA 突变触发，调节肠道衰老. 这些数据进一步表明，NAD+耗竭是积累的 mtDNA 突变诱导衰老的关键介质。mikrobiotapenuaan yang disebabkan oleh mutasi mtDNA yang terkumpul.
6. NAD+在调节由增加的mtDNA 突变引起的肠道衰老的信号通路中的作用mutasi mtDNAs
NAD+补充挽救了 Mut/Mut*** 小鼠中 Foxl1 下调和 Notch1 上调，表明 mtDNA 突变负担可以通过 NAD+耗竭调节生态位细胞的功能或数量。Selain itu,NAD+由增加的 mtDNA 突变负担引起的耗竭通过损害 Wnt/β-catenin 通路诱导 LGR5 阳性肠道细胞减少。
7. Kesimpulan
NAD+ 补充对于调节 iususj稳态具有重要意义，在挽救由积累的mikrobiotamtDNA 突变引起的 衰老表型中发挥关键作用。
Rujukan
Yang, Liang 等人. “NAD+ dependent UPRmt activation underlies intestinal aging caused by mitochondrial DNA mutations.” Nature communications vol. 15,1 546. 2024年1月16日, doi:10.1038/s41467-024-44808-z
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